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[ ブランド ]スリー THREE

[ 用途/タイプ ]フェイスパウダー

[ 注意事項 ]
※外箱・容器などにキズ、へこみ等ある場合がございます。※並行輸入品
※複数のパッケージがあり、予告なく変更される場合もございます。その際のパッケージのご指定はお受けしておりません。

[ 商品説明 ]
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[ 商品区分 ]化粧品

[ 原産国 ]日本

[ 広告文責 ]株式会社エムアンドディ
〒815-0032 福岡県福岡市南区塩原1丁目28-24
TEL:0120-770-884

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Sunday, October 3, 2021

塩化チオニル(そこそこ)最強伝説。

ども、コロナ禍でもやっぱり外食が好き。永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。

プレ・コロナの優しい時代、しかも消費税が8%だった時代に大好きな浅草でおにぎりを食べたときのメモです。

-おにぎり浅草宿六 memo-
住所:台東区浅草3-9-10
昭和29年(1954年)創業。米は単一原料コシヒカリ(年により変更)、海苔は江戸前、塩は天然塩(季節により変更)を使用。

-梅干 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
おにぎりなのか?おむすびなのか?魅惑の一品。"おにぎり"という形状をギリギリ保っているだけの結合力で繋がっていて、海苔はご飯を優しく覆っているだけに過ぎない。
手に取るとご飯の温もりが伝わってきて、次いで海苔の柔らかいいい匂い鼻腔をくすぐる。
海苔の食感はパリパリし過ぎていない優しさのある柔らかさでとても良いです。
ご飯は丁度いい温もりを感じさせ、フワッフワの軟らかさ。お米の一粒一粒が立っていて、頬張ると口の中いっぱいに何とも言えない心地よい感触、まるでスープを啜っているかのような魅惑の感覚が広がる。塩味に余分な重たさはなく、ボディー(body)の太い甘みを感じる。
もうね、ご飯がもの凄く美味しいんですよ。正にご飯が主役。そして、自己主張し過ぎない海苔が、ご飯の旨味を損なうことなく上手に引き立ているのね。梅干は軟らかく、甘い果実感がリッチ(rich)でした。
こんな旨いおにぎり、食ったことないです。


-鮭 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
中身が見えないので、上の"梅干"と違いが見た目からはさっぱり分からない"鮭"です。
具材の鮭の少しキツめの塩気が絶妙な旨さを醸し出しています。この鮭周辺の局所的な塩気が、ご飯のポテンシャルをさらに引き出していると思いました。やっぱ、おにぎりっていったら、ご飯と塩が命です。



-出羽桜 純米大吟醸 (600 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
有名な酒なんで、言うことないでしょ。
あと、ここのおにぎりって味噌汁よりも日本酒(出羽桜)の方が合うと思うんだけど、気のせいでしょうか?(オイラが酒呑みたいだけ)


閑話休題


ちょっと古いんですが、こんな文献を読んでみました↓

One-pot synthesis of amides from carboxylic acids activated using thionyl chloride
RSC Adv., 2016, 6, 34468-34475.

塩化チオニルを使ってワンポットでアミドを合成するお話です。

所謂アミド合成における"酸クロ法"は、一旦酸塩化物を作ってから過剰に加えた塩化チオニルを留去するなどし、三級アミン存在下で一級または二級アミンを作用させるという二段階反応が常法です。

これまでに塩化チオニルを用いたワンポット合成法が幾つか(もっと?)報告されていますが、報告例では反応の完結に1時間以上かかるみたいで、加熱も必要だったりすることに加えて、条件もイマイチちゃんと書いてなかったりとかで、まあ、メジャーではないのかもしれません。


本報で著者らは、塩化チオニルを使ったもっといい(優れた)ワンポットアミド化法を報告します。こんな感じです↓
20 examples, 48-92%

一コ48%とイマイチな収率の反応がありますが、そいつはこいつです↓
p-アミノフェノールなんですが、反応点がアミノ基とフェノール性水酸基の二つあって、カルボン酸(酢酸)を等モルしか使ってなくて、選択性が全然出ないという結果ですね。でも、活性自体は良好です。p-アミノフェノールの例を除くと。65-92% yieldです。

で、20 examplesの中でちょっと言及しておきたいのが、こちら↓


Boc基があっても大丈夫。不斉はほぼ保全され、ジペプチドも中程度の収率でゲットできます。ただ、嵩高いカルボン酸は反応が遅めです。

ところで、著者らはこのワンポットアミド化反応について、試薬を加える順番などを検討しています。

カルボン酸、一級または二級アミン、トリエチルアミンのジクロロメタン溶液に塩化チオニルを加えると、Good Yield!です。これがスタンダード・コンディションです。


トリエチルアミン無しで反応を行うと、副生する塩化水素をトラップするのにアミンが消費するので、予想通りにlow yield↓です。

そして興味深いのが、ジエチルアミンとトリエチルアミンを作用させる前に、塩化チオニルとカルボン酸を混ぜてしまうと、反応の進行が緩慢になり、GC-MSで塩化ベンゾイルが35%検出されるという残念な結果に至ります。

試薬を加える順番がクリティカルなんですね。

あと、反応の13C NMRによるモニタリングを実施しています。

反応温度が室温では、カルボン酸のクロロ化が遅いですが、


三級アミン(トリエチルアミン)存在下で、素早く塩素化が進行します。

これらの実験結果から、はじめにカルボン酸がカルボキシレートアニオンになることが重要であると著者らは述べています。

っていうことは、こういうことでしょうか?分かんないけど↓

最初にカルボン酸と塩化チオニルを混ぜちゃうと、反応が遅くなっちゃうのは、反応の一段階目に生成する中間体がそこそこ安定だからなんじゃないかと思うんですが、いかがでしょうか?(それから、13C NMRで安息香酸と中単体のケミカルシフトがたまたま同じだったとか)

まぁ、なにはともあれ、two-step procedureが当たり前と思っていた酸クロ法が(オレだけ?)、ワンポットで全然オッケーなのは朗報と思います(論文として報告例がないだけで、その筋では常識かもですが。っていうか、これまで報告されてなかったのが不思議)。マイルドな条件で、反応も速いし、トリエチルアミン過剰でしっかり塩基性なので、Bocも許容で、ラセミ化も殆ど起こりません。
どうですかみなさん、明日らか縮合剤使うのをやめて、塩化チオニルを使った酸クロ法でアミドを合成してみませんか?

以上、ここ5年ほどは塩化チオニルがご無沙汰な二流大出のテクニシャン(研究補助員)のオールド・ファッシン・アミド化メモでした。



Thursday, September 23, 2021

Allenone Ligation

コロナ禍でもやっぱり外食が好きだけど、デルタ株が恐くて自炊道と家呑みに精進している永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。
(神ワクチンが効いたせいか、束の間のダンス・タイムですね。我が国はウィズ・コロナのハンマー&ダンス戦略なので、来年も再来年もコロナと共にあると憶測します。)

ということで、プレコロナの食いしん坊に優しい時代に、深川で呑んだくれていたときのメモです。

-三徳 memo-
住所:江東区常磐2-11-1

あす楽 ロードバイク スル-アクスル 12/15mm ディスク 車載 自作 車 自転車輪行用金具 フロントフォーク固定 オイルスリック 【あす楽】【累計20,000個突破】GORIX ゴリックス フォークマウント 自転車固定 (改良版) GX-8016 車載スタンド(スタンドや輪行に)ロードバイク他L #02 MATTE ソフトパッド XXXS~XL スポーツハーネス 3M反射 ドッグ あす楽 899円 XL 犬用品 XS おしゃれ 596777 S 胴輪 中型犬 ペット M 軽い スリー THREE ハーネス GLOW ハンドル 柔らかい トゥルーラブ 並行輸入品 簡単装着 Truelove TLH5811 小型犬 リード 大型犬 人気 10g XXXS かわいい XXS ハーネスリード アドバンスドエシリアルスムースオペレータールースパウダー 通気性 反射 ナイロン 丈夫 犬 犬用キャリーバッグ リュック 猫 犬 顔出し ペット用 リュック キャリーバッグ リュック 猫 犬 顔出し ペット用 リュックサック 通気性抜群 旅行 お出かけ 散歩 可愛い 鞄 飛び出し防止商品コード2bfmpu1g4t商品名ボードクリーナー サクラクレパス MATTE 等 白板イレーザー モバイル版 アドバンスドエシリアルスムースオペレータールースパウダー 品薄または希少等の理由により 38x78x20mm 10ブランドサクラクレパスメーカー型番WD-ES S ボードクリーナー イメージに差異が生じることがあります 表面:PP不織布 10g 離島または一部地域の場合 予めご了承ください PC版ページをご覧ください 数量 単品サイズ 2140円 WD-ES 参考価格よりも高い価格で販売されている場合があります サイズ等Sサイズ 入数 汚れても水洗いができる #02 他ネットショップでも併売しているため ご注文後に在庫切れとなる場合があります 抗菌剤入り 材質 お使いの端末によっては一部の情報が表示されないことがあります 596777 お使いのモニタにより写真の色が実際の商品の色と異なる場合や 沖縄県 カバー部 GLOW 10個入り※ については スマホ版ページでは カラー 芯材:PE 別途送料の負担をお願いする場合があります 10 特長 ※ 商品の詳細 カバー:PS スリー Sサイズ ページ内の商品説明をご確認のうえ THREE 並行輸入品 すべての記載情報をご確認するには 10個 ご注文ください 重量11g ご注文の際には必ず販売価格をご確認ください サイズ簡単にタイヤが外せる自転車タイヤレバー 手が痛かった日にさよなら ロードバイク パンク修理 タイヤ交換 【あす楽】GORIX ゴリックス 自転車タイヤレバー 1本で簡単にタイヤを着脱 ロードバイクタイヤ交換 GT-38MATTE ソース 調味料 黒豚ハンバーグ詰め合わせ ゼラチンを含む 植物油脂 トマトソース 赤ワイン 2種 香辛料抽出物 鹿児島県産黒豚使用 ウスターソース アミノ酸等 豚肉 フォンドボー 食塩 グルメ 牛肉 返礼品の変更 人参をプラスして野菜の旨みがあるソースにハーブを使い香りの良いトマトソースで仕上げました その他 ビーフコンソメ パン粉 酸味料 596777 デミグラスソース ギフト 10g たまねぎ 原料肉100%黒豚肉を使用した昔ながらのハンバーグです 野菜 赤ワインで深みを出したこだわりのデミグラスソースで仕上げました 香辛料 ナツメグ スリー あらかじめご了承ください 150g×3個原材料名 送料無料 小麦粉 一部に小麦 砂糖 バター ハンバーグ 150g×3個 アドバンスドエシリアルスムースオペレータールースパウダー 黒豚肉を使用した常温タイプのハンバーグ二種セット 山野井鹿児島県南さつま市金峰町高橋 ラード 温めるだけ GLOW 常温2年製造者株式会社 #02 着色料 5000円 つなぎ 保存期間 カラメル おろしにんにく 黒豚ハンバーグ ふるさと納税 カルダモン 山野井 トマトペースト 並行輸入品 THREE 酸化防止剤 おろししょうが トマトのうまみが凝縮されたペーストに 内容量 商品説明名称 にんじん 寄附申込みのキャンセル 大豆 内祝い 亜硫酸塩 賞味期限等 豚脂肪 ごはん でん粉 返品はできません タイム 卵 ふるさと納税よくある質問 トマトケチャップ 16時間かけて抽出した牛骨エキスに香味野菜をプラスして手がけたフォンドボーをベースにトマトで酸味をきかせ 胡椒 贈答用 V.C 乳成分 大豆を含む デミグラスソースルウ ph調整剤制御盤のタイムコントローラ。DIN72で奥行き21.7mm! パナソニック ATB71015 A-TB72・72Qフラットタイムスイッチ(パネル取付型・直付型)A-TB72-D-HR1A-200V 15A250VACTHREE お茶碗 食器収納 トトノ 385円 スリー 幅28×奥行14×高さ7.6 アドバンスドエシリアルスムースオペレータールースパウダー 596777 お椀 食器立て MATTE ディッシュラック 組み合わせ cm お椀スタンド ジョイント1個材質ポリプロピレン生産国日本製耐熱温度120度備考抗菌加工対応お椀サイズ:直径8~13cmキッチン収納用品カテゴリから探す商品区分: #02 totono 並行輸入品 重量約 シンク下 食器ラック トトノNで揃えてトトノう収納 150g内容量本体1個 39ショップ 白 GLOW N キッチン システムキッチン キッチン収納ケース 食器 ホワイト 10g サイズ約 整理 連結 引き出し用 収納【リクシル】室内からの見た目も美しい、プライバシー重視のデザインが充実。 リクシル フェンスAB YS3型 アルミ形材色 T-12 本体(1枚) 『LIXIL TOEX アルミフェンス 柵 旧セレビューフェンスRP3型 横スリット 目隠し H1200』GLOW アルミ 10g THREE 送料無料 アドバンスドエシリアルスムースオペレータールースパウダー 新着 5270円 スティール5-4 #02 お支払方法銀行振込 NSA54C 3724123 土日祝除 株 ブラインドリベット発送目安2日~3日以内に発送予定 メーカーロブテックス商品カテゴリリベット ロブテックス クレジットカード送料送料無料特記事項その他 スリー ブラインドリベットシールドタイプ 並行輸入品 1000本 596777 MATTE エビショップ オブ ザ イヤー 10年連続受賞店舗 【6個入り】デキャンター・アルク・エレガンス・カラフェ・1000ccDecanter ARC Elegance 1000cc発送について〇安価にて提供するため プロホノフ のVHSビデオテープになります 神経質な方のご入札はお控えください 別サイト併売の為 レンタル落ち ジャケットを防水のための袋に入れ発送させていただくことといたします 中古 必ずメールにてご連絡させていただきますが VHSビデオ ○受注受付は24時間行っておりますが THREE #02 アドバンスドエシリアルスムースオペレータールースパウダー ユルゲン 596777 000円以上のVHS又は3本以上のおまとめ購入の場合は従来通り外箱付きにて発送させていただきます シール等が貼ってある場合があります ハリー 商品説明○中古品 稀なノイズ 購入前にご確認ください 〇ただし スタントン スリー 佐川急便の宅配便にて発送させていただきます ○本体代金1 可能な限りクリーニング致しますが 20167 音の歪がある場合がございます 離島除く ロイ H5 R2年4月1日発送分よりVHS外箱を除く内箱 パッケージ 50円 本体価格が1 その際 音声のチェックは基本的に行っていませんので テープ本体に汚れや傷 対決 MATTE 品切れの際は申し訳ございませんがキャンセルとさせていただきます GLOW 販売落ち ディーン シャイダー 10g ご了承いただきたくよろしくお願いいたします ○中古レンタル落ちビデオの為 ○ケース お客様の設定によっては受信できない可能性もございますことをご理解 並行輸入品 〇上記の場合 完全に取れない場合がございます ジャケットに日焼け 000円以下のVHSに関しては映像 ※DVDではありませんのでご注意ください【4,320円以上ご購入で送料無料】ヘルシーで栄養価が高い 煮物と炒め料理に 友盛紅薯粉条(約4mm) 細いサツマイモ春雨 中国タンミョン 中国春雨 ハルサメ 中華料理人気商品 火鍋の具材 400gOP-790 DF-02 アドバンスドエシリアルスムースオペレータールースパウダー #02 365円 item.rakuten.co.jp 適応車種 596777 返品種別B THREE 並行輸入品 URLが異なる際はサイトを利用することのないよう十分ご注意ください TT-01 TGSシャ-シ jism MATTE スリー GLOW タミヤ 10g ラジコン用パーツ アッセンブリーユニバーサルシャフトと組合わせて使うギヤボックス用カップジョイント 返品種別 Uシャフト用カップジョイントTT-01 OP.792と併用 53790 ※この説明文は市場店の記載内容です URLはhttps: 駆動ロスを押さえて滑らかな作動を実現します について詳しくTT-01用Uシャフト用カップジョイントです で始まります パーツ OP.791と併用【送料無料】ファミリープール プール ビニールプール クッション 庭 ベランダ 水あそび キッズプール レジャープール 家庭用プール 子供用プール 空気入れ付き 子供用プール ファミリープール プール ビニールプール クッション 庭 ベランダ 水あそび キッズプール レジャープール 家庭用プール 夏 熱中症対策 かわいい 幅180cm×奥行き140cm×高さ60cm 漏れ防止 折り畳 組立間単 家庭用プールギフト THREE お届けが沖縄 5500円 岩手 アドバンスドエシリアルスムースオペレータールースパウダー 壱鋳堂 日本製 佐川急便南部鉄瓶 鉄分補給に効果的です 伝統工芸品 商品説明商品名南部鉄器 596777 お届けする事が出来ません 調理器具 送料無料 ケトル 南部鉄器 刷毛目 注意モニターの発色の具合によって実際のものと色が異なる場合がございます cm 重量約1.2kg素材鋳鉄表面仕上げ漆焼付内面仕上げ釜焼き釜焼きとは 鉄瓶 ご了承ください スリー プレゼント さび茶仕上げ 0.6L GLOW #02 51006 約900度の炭火で焼くことにより 刷毛で刷いたような文様を施し 製造者株式会社 今までにない個性的なフォルムが素敵な鉄瓶です やかん 一部離島の場合は当店の方でキャンセル処理させて頂きます 表面に四三酸化鉄の皮膜を形成させて錆止めとする伝統技法です 容量満水約0.68LサイズW15×D13×H17 MATTE 並行輸入品 南部鉄 壱鋳堂岩手県盛岡市下太田下川原55-1-1F備考配送方法沖縄 10g 贈り物 一部離島につきましては誠に申し訳ございませんが 沸かした湯には体に吸収されやすい二価鉄が豊富に含まれ
-お通し (200 JPY+tax)- 


-生かぼすハイ (450 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
fresh, citrus, green!!!
和柑橘と甲類焼酎と炭酸の組み合わせは鉄板です。


-純レバ (500 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
甘辛いタレはちょっと濃い味も、レバと一緒に食べると丁度いい塩梅。レバは複数部位が入っている。軟らかくしっとりしたレバと、ぷりっとした弾力リッチな部分(噛み心地よく楽しくなる)がメイン。とってもフレッシュでありながら滋味深く、信じ難いほど旨い。それからレバの口溶けの良さが秀逸。 ボディーの強いレバは、薬味の葱とからしとの相性も抜群。 純レバの正体は、鶏もつをもつ焼き用のタレで煮たもので、仕上げに刻みネギをトッピングして出してくれる。 
純レバとは、鶏もつの中でもレバーまわりの部位しか使わず、玉ひも(体内卵や輸卵管)や砂肝などは使わず、ニラレバなどのように野菜も使わないことから"純レバ"と呼ぶらしいです。


-生ビール (550 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
しっかり美味しい。 


-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
しっとりと軟らかくキメ細かい赤身。筋がかなりあるけど、あまり気にならない。上品な甘味があって、絶妙な脂(上品)ののり具合いで酸味は感じない。口の中でホロホロとほぐれていく食感が堪らない。とっても綺麗な味の赤身です。
薬味は粉ワサビ。薬味はつけずにお醤油だけでいただくのが良いです。 それから、ツマの大根がとっても旨い。フレッシュで表面がツルツルでスナックライクな食感。 


-下町ワイン葡萄酒 赤(二合) (680 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
徳利に入って登場。ambient temp.です。 多少赤ワインらしい香り。light bodyで、まあ、どってことない味だけど、それでいいんです。徳利に入ったチープな赤ワインを安っぽいビールグラスでやるという風情を楽しむ飲み物なんです。個人的には、マグロと合わせられて嬉しかったです。





閑話休題


こんな文献を読んでみました↓

Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and its Application in Peptide Synthesis
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.

アミド化のお話です。そして、かなりの変わり種です。

ペプチド合成って言ったら、(生物学の素養のない)ケミストがまず思いつくのは固相合成(SPPS; Solid Phase Peptide Synthesis)でしょう。ホント、固相合成を開発したMerrifieldは天才だと思うけど(ノーベル賞GETしてるし)、固相合成にも問題があります。長鎖合成(>50mer)が苦手なことに加えて、原子経済(atom economy)に乏しくサスティナビリティーや環境側面に課題があります。特に原子経済の低さはいかんともしがたいものがあります。ついでに(決してついでというわけではないですが)、コンベンショナルな縮合剤の使用はラセミ化・エピマー化の懸念が付き纏います。

ということで、アミド化剤のケミストリーは相当研究されていて十分に成熟しているかの様に思えますが、まだまだいい試薬の需要は尽きないのです。

ここでこの論文のイントロに書いてあるElectrophilic sp Carbon Centerをもつ縮合剤のデザイン・コンセプトを軽く概観してみましょう↓


ペプチド合成において、DCC (1955)やジフェニルケテンイミン (1958)のような試薬はオキサゾロン(アズラクトン)経由のラセミ化に加えて、これらの試薬が有する塩基性中心(basic center)によるα-水素引き抜きに起因するラセミ化が懸念されます。
活性エステルの反応性を下げてラセミ化を抑制のためにHOBtやHOAtなどの試薬が開発され、さらにはOxymaやホスホニウム塩、ウロニウム/アミニウム塩がペプチド合成の主力試薬として使用されていて、現在はこういうのが主流ですね。
see

ところで、著者らのグループもペプチドのカップリング試薬の開発を行っています。で、着目したのは、スバリ、イナミドでした(Zhao et al., 2016)。

J. Am. Chem. Soc.2016138, 13135-13138.

イナミド試薬では窒素原子上への電子吸引性置換基の導入がキモで、これにより試薬の塩基性が低下し、ラセミ化フリーの縮合反応が達成できました。これに関しては、ケムステに詳細な解説記事があります(https://www.chem-station.com/blog/2017/12/inamide.html)。

ただこのイナミド試薬は反応性がイマイチなので、液相合成ではそれなりに使えるのですが、固相合成(SPPS)に適用するのは厳しいです。

ところで、カルボジイミド試薬、ケテンイミン試薬、イナミド試薬(の1,3-双極子共鳴構造)の共通点は、求電子的なsp炭素を有するビシナルな二重結合に対してカルボキシル基の付加反応が起こるということです。

ハイ、化学の神様が降りてきました。

著者らは、求電子的なsp炭素を有するアレノン誘導体だったら同様な様式で縮合剤に使えんじゃね?しかも、塩基性中心ないからラセミ化の心配もないよね。と考えて、ラセミ化(とエピマー化)フリーの新規アレノン系縮合剤の開発に取り組み、見事その偉業を達成したのです。名付けて、Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)です。


この反応は、1段階目の1,4-付加/異性化反応によるα-カルボニルビニルエステル中間体と、2段階目のアミノリシスからなり、ステップワイズでもワンポット(two-step one-pot reaction)でもおしなべて収率良く反応します。

1段階目の1,4-付加/異性化反応は、非極性溶媒が有利(DCEがベスト)で、室温で反応時間は3-14時間。α-カルボニルビニルエステルは冷蔵庫で12ヶ月間は安定(without any deterioration)で、DMF溶液にして5日間安定です。

2段階目のアミノリシスは非プロトン性極性溶媒で有利(DMF, DMSOがベスト。2Me-THFも良好)。反応は基本速いのですが、嵩高いアミンや求核性の低いアリールアミンといったチャレンジングな基質では遅く、その場合は触媒量(10 mol%)のHOBtを添加することで反応が促進します。

1段階目と2段階目で用いる反応溶媒が違うんんですが、液相でワンポット反応をやるときは、1段階目が終わったら溶媒(DCE)を濃縮してDMFに再溶解して2段階目の反応を行えばオッケーです。

基質一般性はおしなべて良好です。

Simple Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe), rt.
9 examples, 93-97% (two-step one-pot reaction)

(比較的)単純なカルボン酸とアミンの反応は、かなりexcellentな感じです。

Dipeptide Synthesis
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe)
35 examples, 77-99%, de >99% (two-step one-pot reaction), rt.


フラグメントカップリングにも適用できます。

Peptide Fragment Condensation (stepwise, 2 steps)
11 examples, 82-94%, de >99%, rt.

で、ジペプチド合成とフラグメントカップリングで特筆すべきは、コンプリートにラセミ化/エピマー化フリーということでしょう。(知らなかったんだけど)セリン(Fmoc-L-Ser(OtBu))とかフェニルグリシン(Fmoc-L-phenylglycine)ってラセミ化しやすいそうなんですけど、キラリティーの毀損はありません。厳密には、フェニルグリシン使った反応で、二段階目のアミノリシスを室温(通常条件)でやると10%エピメリます。でも、もっと温度を低くすればエピ化を完全に抑制できるのです。ちな、反応温度は-55℃な。

あと、この反応で驚きなのは、N末端からペプチド鎖を伸長していけることです(N to C peptide elongation)。オイラ、ペプチド合成はスーパー初心者級なので劇的なメリットが良くわかんないんですが、C to Nワッショイの中でN to C でペプチド鎖を伸長できるのは選択肢を増やすという意味で価値があると思います。そのN to C の例がこちら↓

ガンのお薬であるCarfilzomib (カルフィルゾミブ)の合成です。
Synthesis of Carfilzomib
Racemization/Epimerization-free N to C Peptide Elogenation

全収率68%です。既報の収率は26-38%なので、とってもインプルーブメントしています。

さらにこのAMABF (オイラはアレノン・ライゲーションと呼びたい)は、Fmoc SPPSにも適用できます↓


今回固相合成のターゲットに選んだのは、アシルキャリヤータンパク質(ACP)の65残基目から74残基目までのペプチドフラグメントであるACP (65-74)で、なんでもディフィカルトペプチドのモデルとして使われてるようです。

カップリング条件は、
a) α-カルボニルビニルエステル(活性エステル):2 eq. (樹脂に一つ目のアミノ酸残基を導入するときだけ3 eq.)
b) HOBt:10 mol%
c) 溶媒:DMF
d) 反応時間:20-30 min。バリンとイソロイシンを入れるときだけ1 hr
です。

で結果ですが、30 μmolスタートで、crudeのACP (65-74)を98%のHPLC純度(UV at 215 nm)で30.3 mg (フリーで28.5 μmol相当)でゲットできました(なんでか分かんないけど、著者らは最後TFA系でHPLC分取してるんだけど、TFA塩じゃなくて、フリーでモル数を勘定してます)。

それから、他の縮合剤を使った結果との比較はこちら(ほぼ同条件でやって比較してます)↓

entry 1   PyBOP   crude : 25.4 mg (23.9 μmol), 86% HPLC purity
entry 2   HBTU   crude : 20.8 mg (19.6 μmol), 77% HPLC purity
entry 3   Pentafluorophenyl ester   crude : 13.9 mg (13.1 μmol), 60% HPLC purity
entry 4   This work   crude : 30.3 mg (28.5 μmol), 98% HPLC purity

なかなかエクセレントな(アレノンの)リザルトです。

ところで、アレノン(1-phenylbuta-2,3-dien-1-one)なんですが、どうやって手に入れてるのかというと、著者らは自分たちで合成しています↓

Supporting information記載の実施例はたったの1 mmolスケールで、収率も書いてないです。はっきり言ってあやしいんですが、既知化合物だし、他の合成法も報告されてるし、一応マニアックなメーカーでの取り扱いもあります。

それでは最後に、このアレノンを使ったアミド結合形成反応のビッグな特性をまとめてフィニッシュしようと思います。

一つ、ラセミ化/エピマー化フリー
一つ、フラグメントカップリングに適用できる
一つ、N to C peptide elongation strategyもできる
一つ、SPPS (Solid-Phase Peptide Synthesis)に適用できる(活性エステルが溶液状態で5日間安定というのも固相合成向き)

(マジモンだったら)シュゴイです。

著者らは本報の冒頭で、"disruptive innovation in peptide synthesis"って語ってるんだけど、なんだか凄い自信です。でも、それだけ魅力的でパワフルな手法だと思いました(事実なら)。

以上、国内二流大出のテクニシャンの破壊的アミド化メモでした。




Sunday, June 6, 2021

Yaku'amide (ヤクアミド)とかいうペプチド系複雑天然物

プレ・コロナの優しい時代に、王子で一杯やったときのメモです。 

 -山田屋 memo- 

住所:北区王子1-19-6 

-ギネス エクストラスタウト (450 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
冷えてないギネスが登場。わざとではなく、冷やし忘れていただけだったそうです。 でも、ギネスは常温でも旨いからいいよね。 


-ほたるいかの沖漬け (250 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW- 
甘めの味付け。フレッシュ(fresh)で滋味と旨味ふんだん。 大振りの身は張りのある食感で、醍醐味満点でした。 









-湯豆腐 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
普通に想像する湯豆腐とは提供形態を異にする湯豆腐。っていうか"温"豆腐。 密度が高く、濃い味のしっかりした食感の木綿豆腐で、湯豆腐映えするタイプです。 多分、粗く削った鰹節で茹でてるんじゃないかと思われる香味で、質実剛健な味わい。 


-ビール 中生 (500 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW-
キリッと冷えてて、普通にうまい。 


-御新香 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW-
大根と胡瓜の漬物。多分、糠漬けだと思う。 どちらも軽くチーズのような香味を放っている。 外側は硬派なフルボディ(full body)なテイスト(taste)で、内側は瑞々しさが残っている。このコントラストが素敵です。




趣のある店内で、特に長テーブルにシビレます。 コロナ禍でなければ、近所にあったら通いたい店かもです。 


閑話休題 


こんな文献を読んでみました↓ 

Solid-Phase Total Synthesis of   B Enabled by Traceless Staudinger Ligation 
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4564-4571. 

ヤクアミドBっていう強い抗がん活性のあるペプチド系複雑天然物の固相全合成のお話です。 

ヤクアミドBは、屋久新曽根産カイメン Ceratopsion sp.から単離・構造決定された化合物で、その構造は次の通りです↓ 

Yaku'amide B 

4つのβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸残基、7つの非天然(タンパク質を構成しない)アミノ酸、N-末端にアシル基(NTA)、C-末端にアミン(CTA)を有する見た目以上の複雑化合物です。 

著者らのグループは2015年に液相法による全合成を達成していますが(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9443-9451.)、本報ではペプチド合成に向いている固相合成を使って、より効率的な全合成にチャレンジしています。 

 まず、液相法によるヤクアミドBの合成はこちら(ステップ数が多いんですが、間違ってたらすみません)↓ 


続いて、本報の固相全合成はこちらです↓  

"traceless Staudinger ligation"



"traceless Staudinger ligation" 


"traceless Staudinger ligation" 




固相全合成におけるポイントとなる反応は、 

(1) traceless Staudinger ligation 
(2) エナミドのBoc保護 
(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入 

の四点です。 

それでは、一つ一つ考えていきましょう。 

(1) traceless Staudinger ligation (無痕跡型シュタウディンガーライゲーション)
ペプチドシーケンスにβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸を導入するのは難しいです。というのも、Nα-フリーエナミンを用いたコンベンショナルなアミド化の適用が難しいからです。これは、互変異性体であるイミンが加水分解をうけるからです(って書いてありました。禁水ガチガチでもダメなの?って思うんですけど、どうなんですかね?微量の水でも加水分解しちゃうぐらいセンシティブなんでしょうか?)。 


 液相合成ではC-Nカップリングを適用することでこの問題を解決しましたが、DMEDAとCs2CO3を用いるその反応条件はFmoc固相合成法には不適合です(Fmocがザクザク切れちゃうからね)。 
そこで著者らが着目したのがtraceless Staudinger ligationです。まず、名前がカックイイーです(個人の見解です)。そして、この反応は中性条件下で官能基特異的に反応させることができるので、ペプチド合成向きです。ただ、何も考えずに安直に試みるとダメで、検討結果がこちら↓
X=H, Y=H, 24 hr → 1trace, 2:87%
X=Cl, Y=H, 24 hr → 1:27% (E/Z=20:1)2:60%
X=CF3, Y=H, 3 days → 1:41% (E/Z=20:1)2:34%
X=H, Y=OMe, 24 hr → 1:22% (E/Z=6:1)2:48%
X=Cl, Y=OMe, 24 hr → 1:50% (E/Z=12:1)2:18%
X=CF3, Y=OMe, 7 days → 1:76% (E/Z=20:1)2:5%
X=CF3, Y=OMe, 1,4-dioxane/H2O, 2 days → 1:71% (E/Z=15:1)2:12%

高収率・高選択性を実現するためには、ホスフィノフェノールエステルの芳香環上の置換基のファインチューニングが重要でした。

traceless Staudinger ligationのメカニズムは次のスキームに示す感じです↓
異性化や副反応(加水分解)の危険性がありますね。
で、ホスフィノフェノールエステルのチューニングのポイントは次の二つです↓

a) 二つのトリフルオロメチル基 (X=CF3)の導入により、リン原子のカチオン性を高めることで、中間体のホスファジドからイミノホスホランへの変換が促進。

b) メトキシ基(Y=OMe)の導入によってパラ位のオキシカルボニル基の求電子性をピンポイントに低減させてホスファジドの加水分解を抑制。


(2) エナミドのBoc保護 
ジペプチド

をシーケンスに導入する際、ジペプチドのBoc保護は必須なんだそうです。無保護で入れようとすると、アズラクトン経由でエナミドの異性化が進行してしまいます。

(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
上述した(2)でのジペプチドを導入後、Boc基がついたままFmoc基を脱保護すると、Fmoc基が切断されて生成したN-末端のアミノ基の求核攻撃によってBoc基の転位が起こってしまいます。
この副反応を回避するためにBoc基を脱保護する必要があるんですが、樹脂(Wang-ChemMarix resin)にくっついたままにしておきたいので、ゴリゴリの酸性条件下での脱保護は不可です。そこで著者らが目をつけたのはルイス酸を用いたマイルドな脱保護です。モデル実験では過塩素酸マグネシウムが有効だったのですが本番では全然ダメで、鋭意検討した結果、Eu(OTf)3を使用することでエナミドのBoc基を選択的かつ効率的に脱保護できることを見出しました(Euの酸素との親和性が反応促進の鍵って、学会で言ってました)。


(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入
最終工程のon-レジンエステル-アミド交換反応は、β,β-ジアルキル化されているCTAとΔVal-13の立体反発が大きいので、それを克服するパワフルな反応が必要なわけなんですが、著者らはCTAをAlMe3で処理してアルミニウムアミドとすることでこの問題を解決しました。
個人的にAlMe3って("生"は燃えるって印象がって)使ったことないんですが(溶液も売ってるよね)、こいつ一つで脱樹脂と交換反応が完結するのま魅力的ですね。


最後に液相合成 vs. 固相合成の判定です。

液相合成:21 steps, 3.3% yield
固相合成:24 steps, 9.1% yield

正直、ステップ数ってどっからどこまで勘定してるか良く分かんないですが、固相合成の最大のウリは、(固相の反応に関しては)精製がたったの一工程というところです(本報告では逆相HPLC分取二回やってるけど)。反応を終える度に樹脂をウォッシュするわけです、その工程自体が一つの精製プロセスなんですよね。

ところで、Yaku'amide (ヤクアミド)の固相全合成をメモってきたわけなんですが、やっぱ屋(ヤク)久島に生えてる植物から見つけたアミドだからヤクアミドなんですよね?

以上、ペプチド合成もできるつぶしの効く人材になりたい国内二流大出のテクニシャン(研究補助員)のペプチド系複雑天然物固相全合成メモでした。